16S rDNA测序、宏基因组测序、代谢组学、脂质组学、转录组学

1. 血清尿酸（UA）水平与人体肠道膳食脂质吸收能力呈正相关

研究团队依托已发表的一项针对高尿酸血症、痛风患者及血尿酸水平正常对照组的靶向代谢组学数据证实，血尿酸与 BMI、甘油三酯正相关，且与膳食脂肪酸如C18:2n6和C22:6n3强烈相关，推测尿酸可能调控脂质吸收；

因此，团队构建包含不同尿酸水平的超重或肥胖个体队列验证上述相关性，复制了与BMI和甘油三酯的正相关性，并且发现血尿酸与粪便游离脂肪酸呈负相关。两队列综合证明血尿酸升高促进肠道脂质吸收。

图1 血清尿酸（UA）水平与肠道脂质吸收能力呈正相关

2. TIP60 蛋白：肝脏尿酸合成的总开关

研究团队进一步筛选调控尿酸水平的遗传因子，从人类遗传数据（T2DKP）筛出 17 个关联基因，其中编码组蛋白乙酰转移酶TIP60的KAT5基因，同时显著关联尿酸、血脂与肥胖指标。

已知TIP60参与脂代谢，但调控尿酸的机制未知， 构建肝细胞特异性TIP60 敲除小鼠，高脂饮食下肝尿酸水平降低、通过RNA测序进一步发现，嘌呤相关代谢酶也表达下降。

图2 TIP60是肝脏尿酸合成的主要调控因子

3. 肝脏尿酸合成调控肠道脂质吸收及肥胖的发生发展

研究团队进一步探究TIP60在肥胖及肠道脂质吸收中的功能。通过高脂饲喂肝细胞TIP60敲除小鼠，发现小鼠体重、脂肪量降低，代谢表型改善；为明确这些代谢改善是否由减少的肠道脂质吸收所驱动，进行粪便脂质组研究，发现TIP60敲除小鼠的粪便中游离脂肪酸（FFA）水平显著增加，且多种脂肪酸种类升高，另外发现肠道脂肪酸转运基因表达下调，证明肠道脂质吸收受阻。

为验证尿酸特异性介导作用，发现给TIP60敲除小鼠补尿酸可完全逆转减重、脂质吸收的下降；分别敲除尿酸合成关键酶 AMPD2/GDA/XDH 可复刻 TIP60 敲除表型，且额外敲除TIP60并未带来进一步的代谢改善，说明TIP60位于调控通路上游。 综上明确肝-肠轴通路：肝脏TIP60促进尿酸合成，进而增强肠道脂质吸收，诱导肥胖。

图3 肝脏尿酸合成促进膳食脂质吸收

4. 尿酸通过调节肠道微生物群促进肠道脂质吸收

为解析肝TIP60-尿酸轴调控肠道脂质吸收的机制，尿酸处理肠道类器官未见脂肪酸转运基因改变，排除尿酸直接作用肠上皮；进一步通过共饲养、抗生素清除菌群、粪菌移植三种实验证实菌群介导该通路：将TIP60敲除小鼠与对照小鼠共饲养，可缩小两组小鼠体重与脂质吸收差异；抗生素消除TIP60及尿酸合成酶敲除的代谢保护效应；移植TIP60敲除小鼠粪便菌群可复刻低脂质吸收、代谢改善表型。综上，肝TIP60-尿酸轴调控肠道脂质吸收完全依赖肠道菌群。

图4 UA通过调节肠道微生物群促进肠道脂质吸收

5. 尿酸通过干扰约氏乳杆菌的细胞壁合成基因表达来抑制其生长

为明确参与肝脏TIP60-尿酸轴调控的具体肠道菌群，研究团队对TIP60敲除小鼠的粪便样本进行16S测序，发现约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)显著富集且经宏基因组验证。进一步发现尿酸与该菌丰度呈负相关，且肝脏尿酸变化会影响盲肠尿酸的相应变化；体外实验证实尿酸剂量依赖性抑制其细胞壁合成基因表达，进而抑制约氏乳杆菌增殖；人群队列同样存在血尿酸与约氏乳杆菌负相关，且该菌丰度和粪便游离脂肪酸呈正相关。小鼠灌胃定植约氏乳杆菌可减轻高脂肥胖、降低肠道脂质吸收。综上，尿酸直接抑制约氏乳杆菌，重塑肠道微环境，进而增强肠道脂质吸收、诱发肥胖。

图5 UA通过干扰约氏乳杆菌的细胞壁合成来抑制其生长

6. 源自约氏乳杆菌的苯乳酸通过抑制肠道 PPARα来阻碍脂质吸收

研究团队进一步筛选约氏乳杆菌功能代谢物，对条件培养基进行非靶向代谢组学，鉴定出苯乳酸；并且，定植该菌小鼠盲肠内容物、空肠及血清中，苯乳酸水平均显著升高。灌服苯乳酸可复刻抑制脂质吸收、抗高脂肥胖的表型。为确定具体机制研究团队对苯乳酸处理的小鼠空肠组织进行了转录组学分析，显示PPAR信号通路被显著抑制，肠上皮 PPARα及脂肪酸转运基因 Cd36、Fabp1、Slc27a2水平下调。为验证PPARα的作用，团队使用PPARα特异性抑制剂GW6471处理小鼠，GW6471单独即可减少脂质吸收，与苯乳酸联用无叠加效果。 综上，约氏乳杆菌分泌苯乳酸，下调肠上皮PPARα，降低脂肪酸转运蛋白表达，减少肠道脂质吸收。

研究团队进一步筛选约氏乳杆菌合成苯乳酸的关键酶；宏基因组显示TIP60敲除小鼠肠道菌群中ldh基因家族显著富集，主要来自约氏乳杆菌，该菌含ldh1、ldh2、ldhD三个ldh基因。异源表达验证，Ldh1、LdhD与gap基因共表达可生成苯乳酸，Ldh2无此功能，证实二者是苯乳酸合成关键酶。

图6 约氏乳杆菌通过下调 PPARα 表达，从而抑制肠道脂质吸收

7. 靶向肝脏TIP60的脂质纳米颗粒（LNPs）治疗可降低尿酸水平、增加约氏乳杆菌丰度，并逆转代谢综合征

研究团队最后评估了靶向干预潜力。向高脂肥胖小鼠递送携带靶向Tip60的小干扰RNA（si-Tip60）的脂质纳米颗粒，可下调肝脏TIP60蛋白水平，缓解肥胖、肝脂变性并改善糖代谢。机制上可降低尿酸、富集约氏乳杆菌、抑制肠道 PPARα 与脂质吸收，证明靶向肝脏TIP60有望治疗肥胖及相关代谢疾病。

图7 靶向肝脏TIP60的脂质纳米颗粒疗法，可降尿酸、提升约氏乳杆菌数量，改善代谢综合征

这篇论文通过整合人类临床数据和动物实验，揭示了尿酸作为肝脏来源的内分泌调节因子，通过调节肠道微生物组和代谢组，促进饮食脂质的吸收，驱动肥胖。研究结果表明，TIP60是肝脏尿酸合成的关键调控因子，抑制TIP60可以恢复约氏乳杆菌-苯乳酸轴，提供治疗高尿酸血症和肥胖的双靶点策略。这一发现为肥胖及其相关代谢性疾病的治疗提供了新的思路。

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