SomaScan v4，Olink Explore 3072

1. 近29万人的14年随访：苯每升高一个台阶，哪些脑病跟着抬头？

苯是一种广泛存在的环境污染物，即使在低浓度下也会通过呼吸道长期进入人体。此前，苯的健康风险主要聚焦于致癌性和血液毒性，而对其神经毒性尤其是低剂量长期暴露的影响，流行病学证据十分有限。

为了填补了这一空白，研究团队选取UK Biobank中288,180名居住在城市区域的参与者（平均年龄56.5岁，随访14年），使用UK Pollution Climate Mapping model的1×1 km苯浓度面反推每个人的长期暴露（均值约 0.72 μg/m³，IQR = 0.24 μg/m³），并以居住地联动诊断记录，追踪了8种主要脑部疾病的发病情况，包括焦虑障碍、痴呆、癫痫、重度抑郁障碍、偏头痛、帕金森病（PD）、睡眠障碍（SD）和精神分裂谱系障碍（SSD）。

2. 苯暴露升高，7种脑病风险显著增加

研究采用Cox比例风险模型，在充分调整年龄、性别、BMI、生活方式、共暴露污染物（如PM2.5、NO₂）等混杂因素后，发现苯暴露与7种脑部疾病风险显著正相关（图1）。

图1 苯暴露与脑部疾病的关联强度及暴露-反应关系（左：HR森林图；右：暴露-反应曲线）

具体而言，按苯暴露水平进行四分位分组分析，高暴露组风险明显升高。每增加一个四分位距的苯暴露水平（IQR=0.24µg/m³），焦虑障碍风险升高10%（HR=1.10），睡眠障碍风险升高13%（HR=1.13），精神分裂谱系障碍风险升高达33%（HR=1.33），痴呆（升高6%，HR=1.06）、癫痫（升高8%，HR=1.08）、重度抑郁（升高4%，HR=1.04）和偏头痛（升高5%，HR=1.05）也均呈现显著正相关。

暴露-反应曲线进一步证实，大多数疾病风险随苯浓度增加呈单调上升趋势，焦虑和抑郁在中等暴露后趋于平台，而睡眠障碍和精神分裂的风险在高暴露组尤为突出。帕金森病的关联呈倒V形，在中等暴露组风险最高，这可能与疾病潜伏期较长和诊断延迟有关。时间依赖Cox模型和滞后分析验证了结果的稳健性，表明苯暴露的神经毒性是长期累积的结果。即使在当前空气质量标准下，这种低水平暴露的长期积累效应仍不容忽视。

3. 遗传风险决定谁更敏感

同一片被污染的空气，为什么有人扛得住、有人先出问题？研究团队为每种脑部疾病构建了多基因风险评分（PRS），并将人群分为低、中、高遗传风险组，再分析不同苯暴露水平（低 ≤0.58 / 中 0.58–0.82 / 高 >0.82 μg/m³）对不同遗传风险人群的影响（图2）。

图2 不同遗传风险分层下苯暴露与脑部疾病的关联异质性

按遗传风险分层分析后（图2），苯暴露与神经精神结局之间的关联呈现明显异质性，而与焦虑障碍的关联在不同遗传风险组中则保持相对一致。在低、中、高遗传风险组中，中等暴露水平对应的风险比（HR，95% CI）分别为1.33（1.21-1.46）、1.33（1.25-1.42）和1.32（1.21-1.44）；高暴露组的相应HR（95% CI）分别为1.37（1.23-1.53）、1.33（1.23-1.43）和1.24（1.12-1.37）。重度抑郁障碍（MDD）也呈现出相似的模式，中等暴露在所有三个遗传风险组中均与发病风险增加相关。

相比之下，癫痫和精神分裂谱系障碍（SSD）的关联在高遗传风险个体中表现得更为突出。在高遗传风险组中，中等暴露对应的癫痫HR（95% CI）为1.28（1.03-1.59），高暴露组为1.35（1.05-1.74）。对于SSD，在中度和高遗传风险组中，高暴露对应的HR（95% CI）分别为1.80（1.31-2.48）和1.91（1.23-2.97）。

这些数据共同表明，苯暴露与焦虑障碍的关联在不同遗传风险分层中基本一致，而癫痫和SSD的额外风险在遗传易感性较高的人群中更为显著。苯暴露与遗传风险的联合分析进一步显示，同时处于高苯暴露和高遗传风险的个体，罹患多种脑部疾病的风险最高，尤其是在癫痫、偏头痛、睡眠障碍和SSD中。

4. SomaScan揭示苯通过多条通路损害脑健康

利用SomaScan和Olink的高通量血浆蛋白质组数据，研究团队构建了多维度中介分析框架，系统揭示苯损害脑健康的潜在分子机制。利用线性回归模型和Cox比例风险模型，研究团队筛选出1854种与苯暴露显著相关的蛋白质及与601种脑部疾病风险相关的蛋白质，两组蛋白质进行交集分析得到394个候选中介蛋白。其中230个显示正向中介效应，162个显示抑制效应（图3）。

基于CellMarker的细胞类型富集分析显示，正向中介蛋白主要富集于巨噬细胞、小胶质细胞等髓系免疫细胞，而抑制效应蛋白则分布于更广泛的免疫细胞群，包括激活T细胞、调节性T细胞、NK细胞等。GTEx组织表达验证进一步证实两组蛋白在脾脏、肝脏、脂肪组织与全血、肺、血管组织之间存在明显差异，提示苯暴露引发的循环蛋白变化涉及复杂的系统性免疫响应和代偿机制。

图3 暴露组-表型组关联图谱

研究团队进一步开展了通路水平的中介分析。在排除具有抑制作用的蛋白后，所有40条KEGG通路均在苯暴露与脑部疾病的关联中显示出显著的中介效应，中介比例介于4.7%至29.4%之间。其中，中介效应最强的三条通路分别是PI3K-Akt信号通路（中介比例29.4%，95% CI：18.3-58.8）、癌症相关通路（22.9%，95% CI：12.9-52.3）以及MAPK信号通路（21.3%，95% CI：13.5-42.4）。参与这三条通路的关键中介蛋白主要包括ANGPT2、IL15、ABL1、EGLN1、EIF4EBP1和FASLG（图4）。

图4 KEGG通路水平联合中介分析（左：中介比例排名；右：弦图展示关键蛋白-通路-疾病关联）

在GO生物过程层面，研究对264个Term进行了中介分析。去除抑制效应蛋白后，其中253个生物过程显著介导了苯暴露与脑部疾病之间的关联，中介比例范围为1.24%至35.47%。中介效应最强的三个过程分别是“regulation of cell population proliferation”（31.1%，95% CI：18.5-63.1）、“positive regulation of cell population proliferation”（29.8%，95% CI：18.5-60.1）以及“positive regulation of cellular process”（28.5%，95% CI：15.9-61.6）。参与这些过程的关键蛋白主要包括IL15、FOLR2、REG3A、SIRT2、FABP3和IL6（图5）。

图5 GO Biological Process水平中介分析（左：中介比例Top45；右：弦图展示关键过程）

敏感性分析显示，当重新纳入具有抑制作用的蛋白后，仅有8条KEGG通路仍保持显著中介作用，中介比例下降至5.7%-12.2%（图6）；同样，仅有98个GO生物过程保持显著，中介比例为3.0%-21.2%。这一结果进一步表明，苯暴露引发的蛋白变化网络存在复杂的双向调节，部分蛋白可能发挥代偿或抑制效应，从而削弱了整体中介信号。

图6 KEGG通路中由正向介导蛋白衍生的通路级中介效应（Model 1）与所有检测到蛋白的中介效应（Model 2）之间的差异

这项基于近29万人队列的重磅研究，首次在大样本层面证实：看似微量的环境苯暴露，正通过复杂的蛋白调控网络悄然侵蚀脑健康。其具有重要的公共卫生意义，为环境治理、个人防护和临床转化提供了科学依据。从政策层面来看，应进一步收紧苯排放标准，重点加强对交通源和工业源的管控，降低城市环境中的苯暴露水平。对于普通公众而言，尤其是携带高遗传风险的人群，日常生活中需更加注重防护：尽量减少高污染时段的户外活动，改善室内空气质量，并合理使用高效空气净化器等措施。临床层面，SomaScan鉴定的关键蛋白标志物和核心调控通路，为早期识别苯暴露相关脑健康风险、开发精准干预靶点提供了重要方向。在环境健康、神经科学等领域，SomaScan正在成为揭示环境因素-疾病分子桥梁的重要工具。

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