Adv Sci | 辐射伤肠道，菌群来帮忙？南通大学薛万江等揭秘中药活性成分β-榄香烯如何让有益菌助力DNA修复！
2026-06-22
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放射性肠炎（RIE）是癌症放疗中一种严重的、剂量限制性的毒性反应，目前缺乏基于机制的RIE治疗方法。已有研究表明，肠道微生物组能够调节辐射损伤，但将其用于治疗仍具挑战性。β-榄香烯是一种天然存在的倍半萜类化合物，因其长期安全的临床使用历史和对正常组织极低的细胞毒性而成为RIE治疗的候选药物。
南通大学薛万江团队围绕β- 榄香烯在放疗损伤中的干预效应开展相关研究。2026 年 5 月，该团队于Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“β-Elemene Rescues Radiation-Induced Enteritis by Orchestrating a Host-Microbiome Circuit That Fuels Epigenetic DNA Repair”的研究论文。研究证实β-榄香烯可通过招募有益菌—格氏乳杆菌，和修复细胞对乳酸的转运过程，激活肠道细胞的DNA修复程序，以逆转放射性肠损伤。
组学研究材料
RIE小鼠模型，根据处理方式将其进一步分为：
（1）PBS对照组（PBS）；
（2）β-榄香烯治疗组（β-elemene）；
（3）放疗+PBS组（IR+PBS）；
（4）放疗+β-榄香烯组（IR+β-elemene）
处理后21天收集小鼠小肠和盲肠内容物用于后续分析；
研究步骤
步骤1：β-榄香烯驱动肠上皮再生以防护放疗诱导的损伤；
步骤2：β-榄香烯的放疗防护效应依赖于完整的肠道菌群；
步骤3：β-榄香烯重塑菌群以促进放疗防护性格氏乳杆菌-乳酸轴；
步骤4：β-榄香烯与乳酸协同保护上皮细胞免受放疗损伤；
步骤5：β-榄香烯通过促进CD147依赖的MCT1转运释放乳酸的保护潜能；
步骤6：β-榄香烯与乳酸协同驱动POLD1/POLD3依赖的DNA损伤修复程序；
步骤7：β‑榄香烯与乳酸的协同作用促进了EP300依赖的H3K27乙酰化在POLD1和POLD3启动子处的沉积，从而驱动其转录；
步骤8：RBBP4在第26位赖氨酸的乳酸化是EP300招募及POLD1/POLD3启动子处H3K27ac沉积的关键；
步骤9：EP300作为RBBP4的乳酸转移酶建立正反馈回路。
研究结果
1.β-榄香烯驱动肠上皮再生以防护辐射诱导的损伤；
为确定β-榄香烯能否在体内防护放疗导致的损伤，研究者对小鼠腹部进行照射。发现相比于对照组，β-榄香烯治疗可显著提升小鼠总生存率（图1B，C），阻止放疗引起的肠道缩短和黏膜萎缩（图1D，E）。维持绒毛-隐窝结构完整，维持肠上皮屏障稳态。并通过促进上皮再生和抑制上皮凋亡（图1E），驱动肠上皮的再生修复。
图1 β-榄香烯驱动肠上皮再生以防护放疗诱导的损伤
2.β-榄香烯的放疗防护效应被菌群耗竭所消除
肠道菌群在维持宿主稳态和应对损伤反应中具有关键作用，β-榄香烯对肠上皮修复作用是否依赖于肠道菌群？研究者随后使用抗生素（ABX）耗竭小鼠肠道菌，发现ABX处理使得β-榄香烯的保护作用完全消失（ABX+IR+β-elemene、IR+β-elemene）。组织学分析进一步支持本结论（图2），表明β-榄香烯抗放射性肠炎的治疗疗效严格依赖于完整的肠道菌群。
图2 微生物群耗竭消除β-榄香烯的放疗保护效应
3.β-榄香烯重塑菌群以促进放疗防护性格氏乳杆菌-乳酸轴
随后作者聚焦哪些肠道菌群参与了防护过程。对小鼠盲肠微生物进行16S rRNA测序+非靶代谢组检测。发现格氏乳杆菌（L. gasseri）和乳酸是β-榄香烯处理小鼠中排名最高的生物标志物和显著升高的代谢物（图3B- F）。
无菌小鼠实验发现，单独给予β-榄香烯、L. gasseri、乳酸，或乳酸和L. gasseri联合治疗均不能减轻辐射引起的小鼠体重下降、肠道缩短或黏膜损伤（图3G）。而当β-榄香烯纳入联合治疗后（如β-榄香烯+ L. gasseri），才可发挥小鼠放疗的防护作用（图3H）。整体结果表明，β-榄香烯介导的宿主“预启动”是微生物乳酸发挥治疗功效不可缺少的限速步骤。
图3 β-榄香烯通过重塑微生物群驱动“L. gasseri -乳酸轴”的放疗防护作用
4. β-榄香烯与乳酸协同保护上皮细胞免受放疗损伤
为探究β-榄香烯和乳酸是否在细胞层面直接相互作用以发挥保护功能。研究者使用暴露于辐射环境的HIEC-6小肠上皮细胞进行体外实验发现，只有当β-榄香烯+乳酸联合处理才可恢复细胞活力，抑制细胞凋亡，且恢复程度存在β-榄香烯+乳酸的剂量依赖性（图4D-L）。单独使用L. gasseri的代谢产物或纯乳酸化处理均无效果，在β-榄香烯存在时，L. gasseri的代谢产物才具有保护作用。整体结果表明，乳酸是发挥放疗防护的必要因子，但其保护活性完全依赖β-榄香烯诱导的细胞状态。
图4 β-榄香烯与乳酸协同保护上皮细胞免受放疗损伤
5. β-榄香烯通过促进CD147依赖的MCT1转运释放乳酸的保护潜能
β-榄香烯如何“解锁”乳酸的防护潜能？通过增强细胞对乳酸的摄取或外排？
探索放疗（IR）过程对细胞内乳酸浓度的影响，发现IR处理可降低细胞内乳酸水平，β-榄香烯可逆转IR造成的乳酸耗竭，未经IR处理的细胞中未观察到此现象，说明β-榄香烯的保护作用具有应激环境特异性（图5A-D）。
研究者聚焦影响细胞内乳酸流入流出的乳酸转运蛋白，发现β-榄香烯处理会显著增加膜组分中单羧酸转运蛋白1（MCT1）的含量，特异性促进MCT1向质膜的转位（图5F-H）。转位过程中主要涉及到的机制为：β-榄香烯处理可完全恢复因放疗减弱的MCT1与其伴侣蛋白CD147的结合，使得MCT1从胞浆移位到细胞膜，促进受照射细胞对乳酸的摄取（图5I-L）。且该过程以严格依赖于CD147的方式进行，以发挥β-榄香烯的放疗后保护作用。
图5 β-榄香烯通过促进CD147依赖的MCT1乳酸转运功能以发挥保护潜能
6. β-榄香烯与乳酸协同驱动POLD1/POLD3依赖的DNA损伤修复程序
为阐明协同保护作用的下游分子机制，对经照射处理并联合或不联合用药的HIEC-6细胞进行转录组测序，对差异基因取交集，锁定POLD1和POLD3（编码DNA聚合酶的关键亚基）在联合治疗的保护效应中具有重要作用。WB和免疫荧光实验表明，β‑榄香烯与乳酸的联合治疗可通过上调POLD1和POLD3（编码DNA聚合酶的关键亚基），提高γH2AX水平和DNA修复受损，从而在辐射暴露后保护HIEC‑6细胞并促进基因组完整性。
图6 β-榄香烯与乳酸协同驱动POLD1/POLD3依赖的DNA损伤修复程序
7. β-榄香烯与乳酸协同通过EP300介导的H3K27ac开关驱动POLD1/POLD3转录
在确定了POLD1和POLD3为关键下游基因后，研究者进一步探究其上游的转录调控机制。利用Cistrome数据浏览器筛查出H3K27ac、H3K4me3、H3K4me1和H3K4me2在POLD1和POLD2启动子区域富集，与转录激活有关。ChIP-qPCR进一步确认H3K27ac为驱动转录反应的关键表观遗传事件。
组蛋白乙酰转移酶（HAT）EP300是H3K27ac的主要“Writer”。敲低EP300，可阻止β‑榄香烯与乳酸联合治疗诱导的POLD1和POLD3启动子处H3K27ac的富集，降低POLD1和POLD3 的mRNA水平。
图7 β‑榄香烯与乳酸协同通过EP300介导的H3K27ac开关驱动POLD1/POLD3转录
8. RBBP4在第26位赖氨酸的乳酸化是EP300招募及POLD1/POLD3启动子处H3K27ac沉积所必需的
乳酸如何引导EP300特异性结合到两个基因的启动子区域？研究者通过乳酸泛抗体免疫沉淀+蛋白质组学+实验验证，发现RBBP4可与启动子特异结合。具体机制为：RBBP4在K26位点的乳酸化是上游关键分子。该修饰增强RBBP4与EP300的结合，从而将EP300招募到POLD1/POLD 3启动子区，催化H3K27ac沉积并驱动转录，最终实现保护性DNA修复。
图8 RBBP4在第26位赖氨酸的乳酸化是EP300招募及POLD1/POLD3启动子处H3K27ac沉积的关键
9. EP300作为RBBP4的乳酸转移酶建立正反馈回路
研究聚焦最后一个关键问题：负责RBBP4 K26位点乳酸化的“Writer”酶是哪些？鉴于EP300本身已知具有乳酸转移酶活性，研究者推测EP300不仅是被招募的乙酰转移酶，同时也可能是负责RBBP4乳酸化的“Writer”。通过AlphaFold2，EP300敲低、Co-IP实验证实发现，EP300直接充当RBBP4的乳酸转移酶，形成正反馈回路，即EP300乳酸化RBBP4，增强RBBP4与EP300结合，招募更多EP300到靶基因启动子，进一步放大修复信号，最终实现将微生物来源的乳酸代谢信号转化为显著增强的放疗保护性DNA修复程序。
图9 EP300作为RBBP4的乳酸转移酶建立正反馈回路
小结
该研究可分为几个关键研究节点：（1）宏观层面发现β-榄香烯依赖肠道菌群发挥辐射保护作用；（2）微生物，代谢层面确认关键菌群和代谢物：格氏乳酸菌，乳酸；（3）细胞层面，β-榄香烯修复MCT1-CD147复合体，恢复乳酸摄取能力；（4）转录层面，格氏乳酸菌+乳酸联合治疗，激活POLD1/POLD3依赖的DNA修复程序；（5）表观遗传与分子层面，EP300介导的H3K27ac驱动POLD1/POLD3转录，RBBP4 K26乳酸化搭建代谢信号与表观遗传的桥梁。最终得出β-榄香烯通过“预启动（修复放疗破坏的MCT1-CD147复合体，恢复肠上皮细胞对乳酸的摄取能力）-供能（选择性富集L. gasseri，增加肠道乳酸供给）”的双重协同策略发挥放疗后的防护作用。
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