Nat Commun | 吃辣护脑添新证？北京大学郑杰等揭秘辣椒素调控“肠-脑”轴缓解AD病理机制！
2026-06-24
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阿尔茨海默病（AD）是老年人痴呆最常见的原因，其中β-淀粉样蛋白（Aβ）的细胞外沉积和大脑神经元内高磷酸化tau蛋白的积累是两个病理特征。新兴证据表明，AD的发病机制与膳食中的辣椒素摄入量有显著相关性，然而辣椒素对AD病情的具体保护作用及其潜在机制仍不明确。
2026年2月，北京大学郑杰、遵义医科大学刘雪梅联合北京大学第六医院袁俊亮团队在Nature Communications(IF18.1)杂志联合发表题为“Gut microbiota-dependent 24-hydroxycholesterol metabolism contributes to capsaicin-induced amelioration of Alzheimer’s disease-like pathology in mice”的研究论文。研究发现口服辣椒素改善了小鼠AD的病样病理，其主要机制为辣椒素提高了肠道菌群相关代谢物24-HC水平，24-HC的升高增强了大脑中小胶质细胞的吞噬活动，并通过肝脏X受体β（LXRβ）介导的转录调控抑制了促炎因子的产生。
研究材料
5×FAD小鼠、WT C57BL/6小鼠、临床队列、BV2细胞
技术方法
宏基因组测序、非靶代谢组、转录组测序等
技术路线
步骤1：确定辣椒素摄入与AD患者及5×FAD小鼠的认知改善相关；
步骤2：探索肠道菌群对辣椒素保护作用的贡献；
步骤3：分析肠道菌群介导辣椒素对AD的保护机制；
步骤4：探索中间代谢物24-HC的作用机制；
步骤5：临床队列上评估中间代谢物24-HC与AD病理之间的关系。
研究结果
1. 辣椒素摄入与AD患者和5×FAD小鼠的认知改善相关
研究团队首先基于两个国内队列（N=151和95）确定了辣椒素的摄入量与认知功能的关联。在WT和5×FAD小鼠的辣椒素治疗过程中发现，辣椒素的干预改善了WT小鼠的物场识别和水迷宫空间记忆能力，同时减轻了5xFAD小鼠的认知障碍。
在小鼠病理结果中，辣椒素降低了脑海马体中β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块密度，并下调了Aβ40及Aβ42片段的水平。此外，辣椒素的摄入减少了被斑块包围的小胶质细胞聚集体数量。而对于未聚集在斑块周围的小胶质细胞，辣椒素的摄入减少了其细胞体积并增加了分支复杂性。
图1 辣椒素的摄入改善AD患者的认知功能，并改善5×FAD小鼠的脑部病理
2. 肠道菌群有助于辣椒素的保护作用
对于辣椒素改善认知障碍的机制问题，研究团队首先基于辣椒素受体TRPV1敲除的5×FAD小鼠，证明TRPV1并非口服辣椒素治疗对抗AD保护作用的必备条件。鉴于肠道微生物群已被广泛认为参与AD的致病机制，研究团队使用宏基因组测序分析了辣椒素对5×FAD小鼠肠道菌群结构的影响。发现辣椒素可显著提高5×FAD小鼠肠道菌群的α多样性，且多个属的菌群在辣椒素干预后显著富集。
使用肠道微生物群转移（GMT）技术，将辣椒素或载体干预小鼠的肠道内容物转移给5×FAD小鼠，发现辣椒素处理的小鼠在抑制小胶质细胞激活的同时，其Aβ斑块密度显著降低、海马体中炎症因子显著下调。行为学测试也证明了辣椒素的调节结果。这些结果支持肠道微生物群在口服辣椒素调节AD表型方面发挥了关键作用。
图2 口服辣椒素通过肠道菌群在5×FAD小鼠中有助于改善AD表型
3. 肠道菌群在辣椒素处理下调控5×FAD小鼠的24-HC水平
进一步分析宏基因组数据，发现辣椒素处理使脂质代谢通路富集，这与小鼠干预的血浆代谢通路富集结果一致。其中，血浆上调代谢物24-HC传统上被认为是通过CYP46A1在中枢神经系统中由胆固醇特异性合成的。
宏基因与代谢组的联合分析结果表明，24-HC的水平与与厚壁菌门的Oscillibacter属水平具有最高的相关性。辣椒素处理挽救了Oscillibacter属的多个物种和整个属级在5×FAD小鼠中下降的趋势。研究团队随后分析了AD患者的微生物数据证明在临床上患者Oscillibacter丰度的下降。分离并培养Oscillibacter确定了其可产生24-HC，且辣椒素处理可进一步提高生产水平。5×FAD小鼠的单菌饲喂同样改善了AD的疾病表型。多项试验均支持辣椒素通过调节Oscillibacter生产24-HC调节AD的疾病表型。
图3 24-HC水平升高与辣椒素处理后5×FAD小鼠肠道Oscillibacter升高相关
4. 24-HC靶向LXRβ 抑制小胶质细胞的过度活化和炎症水平
在探索24-HC对AD的保护机制之前，研究团队首先在细胞系和5×FAD小鼠上证明了该代谢小分子可穿过血脑屏障，促进小胶质细胞对Aβ的吞噬作用，并抑制其炎症水平。研究团队随后测试了多个24-HC的潜在靶蛋白，发现在24-HC干预后仅LXRβ表现出了细胞核迁移趋势（用于调控炎症基因转录），且其SUMO化修饰水平提升。细胞和小鼠实验中，siRNA/shRNA处理证明LXRβ在介导24-HC对小胶质激活、抗炎作用和Aβ吞噬作用中起着关键作用。
这些结果表明24-HC通过增强LXRβ对炎症因子的转录抑制，抑制小胶质细胞过度活化并促进Aβ吞噬作用。
图4 24-HC靶向LXRβ用于抑制小胶质细胞的过度激活及炎症发生
5. 中高辣椒摄入量AD患者的24-HC水平升高与AD相关生物标志物水平降低相关
在临床队列中，研究团队发现摄入中高度辣椒素的MCI和AD患者的24-HC水平显著高于无辣椒或低辣椒摄入者。同时，中高度辣椒素摄入者的Aβ42、Aβ40、p-tau181和p-tau217显著下降。相关性分析显示，血浆24-HC水平与MMSE评分、MoCA评分和Aβ42 / Aβ40比值呈正相关，并且与p-tau181和p-tau217的水平呈负相关。总体而言，这些数据表明中高度辣椒素摄入与血浆24-HC的上调及患者AD病理的缓解相关。
图5 辣椒素摄入与24-HC升高及血浆病理标志物水平降低相关
小编小结
该研究发现了膳食中辣椒素促进肠道微生物群依赖性24-HC的合成代谢，增强LXRβ介导的大脑小胶质细胞激活和炎症抑制，从而有助于改善大脑中与AD相关的Aβ和tau病变。这些结果表明辣椒素或类似物在预防或治疗AD及相关疾病的潜力。
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